《细胞》：乳腺癌的转移灶，我们看错了！科学家发现，乳腺癌转移灶不是无序的肿块，而是有独特的空间结构丨科学大发现

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转移是癌症相关死亡的最主要原因。

围绕癌症转移的研究非常多，它们主要集中在探索癌细胞如何在转移灶定植，如何存活并实现免疫逃逸；而对转移灶本身如何在三维空间中组织和扩张关注较少。

这也导致，科学家在很长的时间里认为转移灶是组织混乱无序的肿块。近年来，科学家开始注意到不同癌种转移灶有各自的组织学特征。不过相关研究没有上升到系统性的三维形态发生学层面。

今天，由意大利帕多瓦大学Stefano Piccolo和Michelangelo Cordenonsi，以及米兰大学Massimiliano Pagani，联合领衔的研究团队，在Cell上发表一篇重磅研究论文[1]，让我们对乳腺癌的转移灶有了全新的认知，并为预防乳腺癌转移带来新靶点。

这项研究借助于多种分子生物学和成像技术手段，发现在不同部位的转移灶中，乳腺癌的组织和扩张，不是混乱无序的自由生长，而是激活了一套名为“转移性小梁形态发生”（MTM）的基因程序；这套程序会启用胚胎发育时期的分支形态发生机制，使癌细胞在转移灶中构建出复杂的3D小梁状结构，而非原发灶常见的紧凑肿块。

更重要的是，他们还发现了调控MTM程序的关键调控因子，并证实它们对转移灶的生长至关重要，但对于原发肿瘤的形成和生长并非必需。这一发现，为预防乳腺癌的转移奠定了基础。

为了了解乳腺癌是如何在转移灶组织肿块生长的，研究人员收集了人类乳腺癌的原发灶、转移灶（包括脑、肝、皮肤）以及正常乳腺组织样本，并展开转录组分析。

他们首先注意到，无论是原发灶癌细胞，还是转移灶癌细胞，都表达典型的成人管腔细胞标志物。因为所有主要乳腺癌亚型均起源于成人乳腺的管腔细胞，所以上述结果说明转移性乳腺癌也没有分化成其他上皮谱系。

那么转移灶和原发灶相比，究竟有哪些不同之处呢？首先，细胞周期相关程序富集，这很好理解，因为转移灶往往增殖更快；其次，管状形态发生程序富集，这让研究人员感到意外，难道转移灶乳腺癌细胞在保持成体乳腺管腔细胞特性的同时，还会重新启动乳腺的发育程序？！

事实确实如此。在后续分析中，研究人员证实，胎儿乳腺形态发生（FMM）基因特征确实在转移灶中显著富集，甚至所有乳腺癌患者转移灶几乎完全由FMM程序激活的细胞组成。而原发灶的情况则更为异质，大多数原发灶由几乎不表达FMM的肿瘤细胞组成。

既然不同亚型乳腺癌转移灶中的癌细胞都启动了FMM程序，那转移灶的三维结构肯定也是有特定组织的。借助于AI驱动的3D成像技术，研究人员重建了转移灶的三维形状和微观结构。果不其然，在不同组织器官的转移灶中，转移性乳腺癌细胞形成了一个三维晶格状结构。重要的是，这种结构并非由组织器官微环境所致，而是转移性乳腺癌的内在能力。

为了更好地定义这种恶性结构的发育程序，研究人员将FMM程序相关基因与转移灶富集的基因程序对比，从而得到一个精简的基因特征——转移性小梁形态发生（MTM）。